САНДИММУН НЕОРАЛ
(SANDIMMUN NEORAL)
Рег. номер: П-8-242 №008834 16.12.98
Фармакологическое действие: Иммунодепрессивный препарат; представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь трансплантат-против-хозяина (БТПХ), а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он блокирует покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию лимфокинов (включая интерлейкин 2 - фактор роста Т-лимфоцитов) активированными Т-лимфоцитами.
Препарат, по-видимому, действует на лимфоциты обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток.
Фармакокинетика: Всасывание
После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается в интервале времени от 1 до 5 ч. Сандиммун Неорал обеспечивает стабильное всасывание и слабо выраженную зависимость от одновременного приема пищи и суточного ритма. Эти свойства обеспечивают меньшие межиндивидуальные различия фармакокинетики и более равномерную экспозицию циклоспорина в течение суток и в разные дни.
Капсулы и пероральный раствор биоэквивалентны. По имеющимся данным, при переводе с сандиммуна на Сандиммун Неорал минимальные концентрации циклоспорина в крови оказываются сравнимыми, оставаясь на желаемом терапевтическом минимальном уровне.
Распределение
Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла; в плазме содержится 33-47%, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. В плазме крови приблизительно 90% циклоспорина связано с белками, главным образом с липопротеинами.
Метаболизм
Циклоспорин подвергается биотрансформации, включающей различные реакции, в результате которых образуются около 15 метаболитов.
Выведение
Выведение из организма происходит, главным образом, с желчью и лишь 6% дозы - почками (в основном в виде метаболитов).
T1/2 из организма составляет от 6.3 ч у здоровых добровольцев и до 20.4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.
Дозировка: Устанавливают индивидуально. Выбор начальной дозы и коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных параметров, а также значений концентрации препарата в плазме крови, определяемых ежедневно. Капсулы следует проглатывать целиком.
Взрослым при пересадке солидных органов лечение препаратом должно быть начато за 12 ч до операции: назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут.
При назначении препарата в комбинации с глюкокортикоидами или другими иммунодепрессантами можно применять меньшие дозы Сандиммун Неорала (3-6 мг/кг/сут в начальной фазе лечения).
При пересадке костного мозга препарат назначают в день, предшествующий пересадке, и в трансплантационном периоде в течение срока до 2 недель внутрь в суточной дозе 12.5-15 мг/кг, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе около 12.5 мг/кг/сут. (В случаях, когда нарушено всасывание препарата, могут потребоваться более высокие пероральные дозы или применение в/в введения) Поддерживающее лечение продолжают не менее 3-6 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают таким образом, чтобы через 1 год после пересадки лечение было прекращено.
У некоторых больных после прекращения лечения препаратом возможно развитие БТПХ. В этом случае лечение следует возобновить. В случаях легкой формы БТПХ хронического течения следует использовать малые дозы препарата.
Детям старше 1 года назначают Сандиммун Неорал в тех же дозах, что и взрослым (из расчета на 1 кг массы тела). Имеется опыт применения у детей более высоких доз Сандиммуна Неорала (на 1 кг массы тела), по сравнению с дозами у взрослых.
При эндогенных увеитах для индукции ремиссии назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально, в 1 или несколько приемов, до затихания воспаления и улучшения остроты зрения. В тяжелых случаях дозу можно увеличить до 7 мг/кг/сут на ограниченный срок. (Если не удается достичь желаемого эффекта, можно дополнительно назначить в/в преднизолон в суточной дозе 200-600 мг/кг)
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.
При нефротическом синдроме для индукции ремиссии препарат назначают в суточной дозе 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема), при условии, что функция почек является нормальной (за исключением случаев протеинурии). Для больных с нарушением функции почек начальная суточная доза не должна превышать 2.5 мг/кг. Если при монотерапии Сандиммуном Неоралом не удается достичь желаемого эффекта, особенно у больных с резистентностью к глюкокортикоидам, возможно комбинирование препарата с малыми дозами глюкокортикоидов, назначаемых перорально. Если через 3 месяца лечения положительного эффекта не наблюдается, терапию следует прекратить.
Для поддерживающего лечения дозу следует медленно уменьшить до минимальной эффективной.
При ревматоидном артрите в течение первых шести недель лечения суточная доза составляет 3 мг/кг в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить при условии удовлетворительной переносимости, однако доза не должна превышать 5 мг/кг/сут. Курс лечения - до 12 недель.
Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата. Сандиммун Неорал можно назначать в комбинации с малыми дозами глюкокортикоидов и/или НПВС.
При псориазе для индукции ремиссии суточная доза составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. В тяжелых случаях заболевания, когда требуется быстрое достижение эффекта, начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг. Если через месяц лечения не отмечено желаемого эффекта, суточную дозу можно постепенно увеличивать, однако, она не должна превышать 5 мг/кг. Если не удалось достичь адекватного клинического эффекта при применении препарата в суточной дозе 5 мг/кг в течение 6 недель, препарат следует отменить.
Доза для поддерживающего лечения псориаза должна быть минимальной эффективной (не должна превышать 5 мг/кг/сут).
При атопическом дерматите рекомендуют начальную дозу 2.5 мг/кг/сут. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 5 мг/кг/сут. При достижении положительного клинического результата дозу необходимо постепенно снижать до полной отмены.
Передозировка: Имеющийся опыт в отношении передозировок Сандиммун Неорала ограничен. Возможно развитие нарушений функции почек, которые, вероятно, обратимы. При наличии соответствующих показаний проводят симптоматическую терапию. Выведение препарата из организма можно обеспечить за счет неспецифических мер, включая промывание желудка. Следует иметь в виду, что Сандиммун Неорал практически не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.
Лекарственное взаимодействие: При одновременном назначении Сандиммун Неорала и препаратов калия или калийсберегающих диуретиков повышается риск развития гиперкалиемии.
Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении Сандиммун Неорала и таких препаратов как антибиотики-аминогликозиды, амфотерицин В, ципрофлоксацин, мелфалан, колхицин, триметоприм. Риск возникновения побочных эффектов со стороны почек повышается также при одновременном назначении Сандиммун Неорала и НПВС.
При одновременном назначении Сандиммун Неорала и ловастатина (или колхицина) повышается риск возникновения мышечных болей и слабости.
Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме за счет подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и элиминации Сандиммун Неорала. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме: кетоконазол, некоторые макролидные антибиотики (в т.ч. эритромицин и джозамицин), доксициклин, пероральные контрацептивные препараты, пропафенон, некоторые блокаторы кальциевых каналов (в т.ч. верапамил, дилтиазем, никардипин). Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол натрий, рифампицин, нафциллин, а также сульфадимидин и триметоприм при их в/в введении. Если комбинированного применения избежать невозможно, необходимо тщательное мониторирование концентрации циклоспорина в крови и соответствующее изменение дозы Сандиммун Неорала.
Отмечалось, что Сандиммун Неорал снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами метилпреднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови.
Показания:
Трансплантология:
профилактика отторжения после трансплантации солидных органов: почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты;
профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
профилактика и лечение болезни-трансплантат-против-хозяина (БТПХ).
Аутоиммунные заболевания:
эндогенные увеиты (активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза неинфекционной этиологии, если обычная терапия не дает результата или приводит к тяжелым побочным эффектам; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку);
нефротический синдром у взрослых и детей, зависимый от глюкокортикоидов и резистентный к ним, обусловленный патологией сосудистого клубочка (при таких заболеваниях как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит) - для индукции ремиссии и ее поддержания, а также для поддержания ремиссии, индуцированной глюкокортикоидами, и для их последующей отмены;
тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно);
псориаз (Сандиммун Неорал показан больным с тяжелым псориазом, когда обычная терапия является неэффективной или ее проведение невозможно);
атопический дерматит в тяжелой форме, в случаях когда показана системная терапия.
Противопоказания: повышенная чувствительность к циклоспорину.
Для назначения при ревматоидном артрите и псориазе:
нарушение функции почек;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
инфекционные заболевания в острой фазе;
злокачественные новообразования (однако при псориазе возможно применение Сандиммун Неорала при злокачественных заболеваниях кожи).
Беременность и лактация:
Побочное воздействие: Со стороны почек: нередко - нарушения функции почек, проявляющиеся в повышении концентрации креатинина и мочевины в сыворотке (обычно эти эффекты наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения, имеют дозозависимый характер и уменьшаются при снижении дозы). При длительном лечении у некоторых больных могут развиваться структурные изменения в почках (например, интерстициальный фиброз), которые у больных с почечными трансплантатами следует дифференцировать от изменений, обусловленных развитием хронической реакции отторжения.
Со стороны пищеварительной системы: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, панкреатит; возможны обратимые нарушения функции печени, проявляющиеся повышением концентрации билирубина, печеночных ферментов в крови (выраженность этих нарушений зависит от дозы препарата).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия (особенно у больных после пересадки сердца).
Со стороны нервной и мышечной систем: возможны головная боль, парестезии, судороги; редко - мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия, тремор.
У больных после пересадки печени были описаны признаки энцефалопатии, нарушения зрения, сознания, а также нарушения движений (однако окончательно не установлено, вызваны ли эти изменения препаратом, основным заболеванием или другими факторами).
Со стороны эндокринной системы: обратимые дисменорея и аменорея.
Гематологические реакции: слабо выраженная анемия; редко - развитие тромбоцитопении, связанной у некоторых больных с микроангиопатической гемолитической анемией и почечной недостаточностью (гемолитический уремический синдром).
Аллергические реакции: возможна кожная сыпь.
Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
Прочие: гипертрихоз, чувство усталости, гипертрофия десен, появление отеков, увеличение массы тела; редко - обратимое небольшое увеличение содержания липидов в сыворотке.
Имеются отдельные сообщения о развитии злокачественных и лимфопролиферативных заболеваний при лечении Сандиммун Неоралом (как и другими препаратами, обладающими иммунодепрессивным действием), в т.ч. и у больных с нефротическим синдромом. У больных псориазом сообщалось о развитии злокачественных опухолей (в частности, кожи).
Общие указания: Сандиммун Неорал могут применять только врачи, имеющие опыт иммунодепрессивной терапии и ведения больных с пересаженными органами или пересаженным костным мозгом. Лечение Сандиммун Неоралом следует проводить только в специализированных лечебных учреждениях.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушениями функции почек и/или печени, с повышенным содержанием в крови мочевой кислоты, с тенденцией к развитию гиперкалиемии.
Больные, получающие лечение Сандиммун Неоралом, менее подвержены инфекциям по сравнению с теми, которые получают другую иммунодепрессивную терапию.
Определение концентрации циклоспорина в крови осуществляют радиоиммунологическим методом с применением моноклональных антител (набор sandimmun-kit) или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. У больных, перенесших пересадку печени, для определения концентрации препарата следует применять специфические моноклональные антитела или проводить параллельное определение с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител.
В процессе лечения Сандиммун Неоралом показан систематический контроль функционального состояния почек и печени, контроль АД; определение концентрации калия в плазме (особенно у пациентов с нарушением функции почек); а также определение концентрации липидов в сыворотке (до начала лечения и после первого месяца лечения). Если повышение концентрации мочевины, креатинина, билирубина, печеночных ферментов в крови имеет стойкий характер, следует снизить дозу Сандиммун Неорала. В случае развития артериальной гипертензии необходимо начать гипотензивное лечение. В случае повышения содержания липидов в сыворотке необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата и/или ограничении поступления жиров с диетой.
Перед назначением препарата для лечения аутоиммунных заболеваний необходимо определить исходные значения концентрации креатинина в сыворотке, проведя по крайней мере два анализа. В процессе лечения необходим систематический контроль концентрации креатинина (желательно с интервалами в две недели на протяжении первых трех месяцев лечения; в дальнейшем - 1 раз в 1 или 2 месяца). Дозу Сандиммун Неорала корригируют с учетом динамики значений концентрации креатинина. Если отмечено повышение концентрации креатинина сыворотки более чем на 30% по отношению к исходным значениям, то требуется снижение дозы Сандиммун Неорала на 25-50%. Если креатинин сыворотки возрастает более, чем на 50%, необходимо снижение дозы на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если снижение дозы не приводит к уменьшению значений креатинина в пределах месяца, лечение препаратом следует прекратить. Прекращение приема Сандиммун Неорала может также быть необходимым, если артериальная гипертензия, развившаяся во время лечения, остается рефрактерной к адекватной антигипертензивной терапии.
Назначать Сандиммун Неорал больным с эндогенными увеитами можно только при условии исходно нормальной функции почек. У некоторых больных с нефротическим синдромом, получающих препарат, может быть трудно выявить дисфункцию почек, вызванную Сандиммун Неоралом, из-за изменений функции почек, вызванных патологией самих почек. Это объясняет тот факт, что в некоторых случаях связанные с приемом препарата структурные изменения почек наблюдались без увеличения содержания креатинина в сыворотке. У больных со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которым лечение препаратом проводится более года, показана биопсия почки.
У больных псориазом кожные повреждения, не типичные для псориаза и при подозрении на их злокачественный или предраковый характер, следует подвергать биопсии до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после соответствующего лечения таких изменений, если не существует альтернативных форм эффективной терапии.
При лечении Сандиммун Неоралом следует избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, с калийсодержащими препаратами), а также не следует назначать калийсберегающие диуретики.
Поскольку НПВС могут оказывать отрицательное влияние на функцию почек, добавление этих препаратов к схеме лечения Сандиммун Неоралом или увеличение их дозировки должно сопровождаться строгим контролем функции почек (особенно на начальных этапах лечения).
Поскольку нифедипин может вызывать гиперплазию десен, рекомендуется не применять его, если у больных во время лечения Сандиммун Неоралом развивается гипертрофия десен.
Во время лечения Сандиммун Неоралом вакцинация может быть менее эффективной, и следует избегать использования живых ослабленных вакцин.
При применении Сандиммун Неорала совместно с другими иммунодепрессивными препаратами существует риск избыточной иммунодепрессии, что может приводить к присоединению инфекций и развитию лимфом. Имеется опыт одновременного применения Сандиммун Неорала и глюкокортикоидов, а также ограниченный опыт применения Сандиммун Неорала и азатиоприна (в сниженных дозах), что позволяет уменьшить риск возникновения нарушений функции или структуры почек под влиянием Сандиммун Неорала.
Условия хранения: При вскрытии блистерной упаковки с капсулами отмечается характерный запах, что является нормальным. До использования капсулы следует хранить в упаковке при температуре не выше 25[0]С. Срок годности капсул - 3 года.
Раствор для приема внутрь в невскрытом флаконе следует хранить при температуре не выше 30[0]С. Срок годности - 3 года.
Состав и форма выпуска: Капсулы: в упаковке 60 шт.
1 капс.
циклоспорин10 мг
Капсулы: в упаковке 50 и 100 шт.
1 капс.
циклоспорин25 мг
-"-50 мг
-"-100 мг
Раствор для приема внутрь: 50 мл во флаконе.
1 мл
циклоспорин100 мг
|